Диалоги (сентябрь 2003 г.)   ::   Гордон Александр

Это я делаю только для того, чтобы вы поверили, что мы провели не один-два опыта, а действительно громадное количество самых разных экспериментов.

А.Г. И характерные пики сохраняются везде.

Е.Б. Да. Вот пестициды, например. И вы видите, что разница в 6-8 порядков – а одно и то же действие. Например, там может быть стимуляция, эффект стимуляции то же будет разный, будут опять же эти обыкновенные кривые. Это пример того, как пестициды могут действовать в дозах на насколько порядков меньше. Я вам могу сказать, в качестве небольшого отступления, что мы вели работу с «Дюпоном», и получилось, что их препараты, их пестициды можно было употреблять в концентрации на много порядков ниже и получать один и тот же эффект. И они нам все время говорили: «Пришлите нам данные, мы их обдумаем», но на самом деле просто сказали, что они не будут их публиковать, чтобы…

А.Г. Им же невыгодно.

Е.Б. Ну, знаете, можно было бы сделать и выгодным: повысишь цену, а давать будешь в меньшем количестве. Давайте просмотрим быстро несколько слайдов.

А.Г. Здесь я вижу графики, на которых пониженные концентрации вызывают даже больший эффект, чем высокие.

Е.Б. Да, совершенно верно. Мы можем добиться даже совершенно нового эффекта, как в случае феназепама. На следующем графике цитогенетические изменения. Вы берете концентрацию, скажем, 10 в минус 4-ой моля на килограмм или 10 в минус 17-ой. И видите, что количество хромосомных аберраций приблизительно одинаковое. В одном случае количество хромосомных аберраций на клетку один и два, в другом – два и девять. Но это не принципиально, если дозы различаются на 13 порядков. И то же самое при многократном введении.

А это препарат нитрозометилмочевина, который мы вводили при лейкозе и получили такой эффект на цитогенетике. И одновременно у мышей с уже перевитым лейкозом на 40 процентов увеличивалась продолжительность жизни.

Следующий слайд. Кроме всего прочего, я на этом даже не буду останавливаться, возникает антиметастатический эффект. То есть, вы берете животное, вводите препарат. У него возникают метастазы, через длительное время после того, когда вы привили основную опухоль. А потом смотрите, какие именно метастазы возникают. Так вот введение препарата в дозе, меньшей на 5-7 порядков, дает тот же самый эффект по ингибированию возникновения метастазов.

А.Г. А токсичность, естественно, понижается.

Е.Б. Да, а токсичность меньше. Хотя мне сказали в фармкомитете: вы очень хитрая женщина – говорите, что у вас там активность повышается, а надо проверить, может, и токсические эффекты тоже повышаются, не надо забывать, что тут тоже могут быть такие же…

А.Г. Такие же всплески?

Е.Б. Да. Но не всегда. Очень часто токсичность и активность идут параллельно, но в действительности не потому, что невозможно их никак разделить, а просто потому, что мы работаем в тех концентрациях, где проявляется и то, и другое.

Но можно думать, что все это только на животных проявляется, но это и на нейронах, очень хорошо действуя на память – мы получали те же эффекты. Были даже предположения, что это опосредовано в организме какими-то совершенно другими процессами, чем те, которые мы наблюдаем. Взяли раствор фермента – и вы видите ту же самую картину. Это важный регуляторный белок, и мы у него то же самое наблюдаем: при дозе 10 в минус 14-ой моля у вас пик, при дозе 10 в минус 4-ой – 10 в минус 5-ой – между ними тоже пик. Причем они приблизительно одинаковые. Если не сказать, что совсем одинаковые.

И что еще очень интересно: если вы будете более подробно изучать эти кинетические характеристики, то увидите, что эффект получается по разным причинам. В одном случае, когда маленькая концентрация – структура больше меняется, а в другом уже непосредственно меняется сродство.

Как же объяснить поведение фермента? Это очень сложно.